Gdy Van Halen ukończył szkołę grywał w miejscowych zespołach. Kolejnym przystankiem jego kariery była grupa muzyczna o pierwotnej nazwie Mammoth stworzona z braci Van Halen, Davida Lee Rotha i Michaela Antony’ego w roku 1972 w Pasadenie. W roku 1985 wokalista Roth opuścił zespół, wówczas na jego miejsce wszedł Sammy Hagar. Po dołączeniu nowego członka do grupy, zespół nagrał najlepiej sprzedający się album w całej historii zespołu „5150”. W roku 1977 nastąpiła ponowna zmiana wokalisty Mammotha na Gary’ego Cherone’a. Rok później Eddie został wybrany najlepszym gitarzystą roku wg magazynu „Guitar Player”. Po dwóch latach w trakcie sesji nagraniowej Gary zrezygnował ze współpracy, był to ciężki okres zarówno dla zespołu jak i samego Eddiego – chorował na raka języka, rozwiódł się z Valerie Bertinelli. Piosenkarze Mammotha zmieniali się nieustannie, w roku 2004 do zespołu powrócił Sammy Hagar, działalność zakończył jednak już po dwóch latach. Tego samego roku Eddie zmienił swój wizerunek i zaczął leczyć się z uzależnienia alkoholowego. Po tej metamorfozie zespół Van Halen wrócił na scenę wraz z Rothem, Wolfgangiem – synem Eddiego oraz nowym basistą i wyruszył w trasę koncertową po Stanach Zjednoczonych. Ta okazała się wielkim sukcesem i przyniosła zarobek ponad stu milionów dolarów. W roku 2007 zespół wprowadzony został do Rock and Roll Hall of Fame, przewodniczącymi wydarzenia było Velvet Revolver.
Eddie Van Halen podczas koncertu z Michaelem Jacksonem
Popularność Van Halen opierała się na niepowtarzalnych koncertach i świetnej technice Eddiego w grze na gitarze. Muzyk propagował tapping i hammer-ony, dźwięki wydobywał z różnych modeli gitar – Gibson, Kramer, Music Many, Peavey. Nazywa się go jednym z najszybszych gitarzystów świata, tworzy muzykę na gitarze akustycznej, a nawet na keyboardzie. Solówki wykonywane przez Van Halena – m.in. wykonana w New Haven w 1986 roku - uznawane są za najlepsze na świecie.