W wieku jedenastu lat zadebiutował na scenie w Radio Algeciras, a już pięć lat później w roku 1963 wyruszył w podróż wraz z tancerzami Jose Greco. To tournee zaowocowało poznaniem Nino Ricardo i Sabicasa, którzy ukierunkowali jego styl muzyczny ku flamenco. W wieku siedemnastu lat przeprowadził się do Madrytu, gdzie nagrał z Ricardo dwie płyty. W roku 1967 na rynku ukazała się jego pierwsza solowa płyta „La Fabulosa Guitarra de Paco de Lucía”, nagrana podczas trasy koncertowej „Festival Flamenco Gitano”, w której uczestniczył. Płyta była wyraźnie nacechowana stylem flamenco i wpływem na Paco jego nauczycieli i towarzyszy. Po dwóch latach wydał jednak kolejny album „Fantasía Flamenca de Paco de Lucía”, w którym złamał zasady tradycyjnej muzyki flamenco i odnalazł swój własny muzyczny styl. Zaowocowało to popularnością i wyraźnym uwielbieniem techniki jego gry, dlatego kolejne trzy albumy Paco również opierały się na tego typu muzyce. W tej dakadzie poznał jednego z najlepszych wokalistów flamenco - Camarón de la Isla, z którym przyjaźnił się aż do 1992 roku, gdy ten umarł na raka płuc.W drugiej połowie lat siedemdziesiątych Francisco rozpoczął współpracę z gitarzystami jazzowymi, co dało mu nie tylko trzy kolejne albumy („Friday Knight in San Francisco” i „Passion, Grace and Fire” z Johnem McLaughlinem i Al Di Meolą oraz „Casto Marin” z Johnem McLaughlinem i Larrym Coryellem”), ale również fascynację jazzem, który wprowadzał później do flamenco, urozmaicając w ten sposób swój styl muzyczny.
W roku 1980 McLaughlin, Di Meola i De Lucia zagrali koncert w San Francisco, który przyniósł im wielką sławę. Od tej pory gitarzysta tworzył muzykę do filmów, a płyty doskonałego trio sprzedawały się w nakładzie milionach egzemplarzy. Pod koniec tej dekady wydał album „Siroco”, na którym powrócił do korzeni – tradycyjnego, czystego flamenco. W latach dziewięćdziesiątych ponownie rozpoczął pracę nad stylem pełnym eksperymentów i wyrazistości. Towarzyszył mu utworzony w 1981 roku "Paco de Lucia Sextett" (członkowie: Pardo, Benewent, e Algeciras, Pele de Lucia) oraz pianista Chick Corei. Sekstet dostarczył jego stylowi wielu reform – muzyka opierała się na arabsko-żydowskich korzeniach, urozmaiconych brzmieniami brazylijskimi i afrykańskimi.
Od tej pory artysta nagrał sześć albumów, kończąc na wydanej w 2004 roku „Cositas Buenas”. W roku 2004 otrzymał nagrodę Księcia Asturii – najbardziej zaszczytną w Hiszpanii.