Wówczas poznał Roberta Huntera z Greatful Dead. Wraz z nim zagrał swój pierwszy koncert, dzięki któremu zarobił pięć dolarów. Ich współpraca toczyła się jednak dalej – wspólnie grali w zespole Wildwood Boys wraz z Davidem Nelsone – człowiekiem, który niedługo potem przyczynił się do powstania wielu krążków Greatful Dead. W roku 1962 podczas imprezy w Menlo Park poznał również Pila Leshego, który niedługo potem zaproponował Jerry’emu nagranie paru utworów. Tak powstały „Matty Groves” i „The Long Black Veil”. Doprowadziło to do dziewięćdziesięciominutowego show „The Long Black Veil and Other Ballads – And Evening with Jerry Garcia” z udziałem artysty.
Wkrótce muzyk rozpoczął uczyć gry na gitarze i banjo. Jednym z jego uczniów był Bob Matthews, który wkrótce współpracował z Grateful Dead nad nowymi albumami. Zapoznał on go z kolegą ze szkoły – Bobem Weirem, którego Jerry poznał w sylwestra 1963 roku. W ciągu dwóch lat (1962-1964) Jerry spełnił się muzycznie, nagrywając wiele utworów. Współpracował między innymi ze Sleepy Hog Stompers, gdzie grał na banjo, gitarze, harmonijce, a także śpiewał. Niedługo potem dołączył do Mother McCree’s Uptown Jug Champions. Wówczas popularne było zażywanie LSD, do czego również zachęcił się Jerry. W późniejszych latach komentował, że LSD zmieniło jego życie. Uwolniło go, gdyż zdał sobie sprawę, że próba posiadania prostego, zwyczajnego życia była wymuszona i nigdy by mu nie wyszła. Wraz z poznaniem działania LSD poczuł się wolny i niezależny.
W roku 1965 MCUJC zmieniło nazwę na Warlocks, a do zespołu dołączył Phil Lesh (gitara basowa) i Bill Kreutzmann (perkusja). Niedługo potem zespół przekształcił się w „Grateful Dead” – zmarłą osobę, lub jej anioła, która ukazywała się osobie odpowiedzialnej za przygotowanie pogrzebu i pochówku. Pierwsza reakcja grupy na pomysł Garcia’ego była negatywna, zmiana nie podobała im się. Po czasie jednak członkowie przekonali się do niej i nazwa zespołu została oficjalnie zatwierdzona. W Greatful Dead Jerry pełnił rolę gitarzysty prowadzącego, a także wokalisty i twórcy tekstów piosenek. Sława członków zespołu opierała się głównie na tym, że nigdy nie wykonywali piosenki w ten sam sposób. Koncertowali nieustannie aż do śmierci Garcia’ego, przerwy robili sobie sporadycznie z powodów zdrowotnych. W trzydziestym roku istnienia zespołu zagrali ponad dwa tysiące koncertów.Garcia występował również solowo jako Jerry Garcia Band, wspomagał muzyków przy nagrywaniu ich albumów, a także współpracował z Old and in The Way, a także innymi bluegrassowymi zespołami i Davidem Grismanem. Ich przyjaźń została opisana w dokumentalnym filmie „Grateful Dawg”. Pierwszy solowy album artysty ukazał się w roku 1972, a niektóre utwory zawarte nimi stały się częścią repertuaru Grateful Dead podczas koncertów.
Swoją pierwszą żonę Garcia poznał w roku 1963. Sara Ruppenthal pracowała w kawiarni za Kepler’s Bookstore, gdzie Jerry tworzył z Hunterem i Nelsonem. Pobrali się jeszcze tego samego roku, owocem ich małżeństwa jest córka Heather urodzona również w 1963 roku. W sierpniu 1970 matka Jerry’ego uległa wypadkowi samochodowemu, miesiąc później zmarła. Tego samego roku urodziła się druga córka Garcii – Anabell, cztery lata później na świat przyszła Teresa. Matką jest Carolyn Adams, którą Garcia poślubił w roku 1981. Trzecią i ostatnią żoną Jerry’ego była Barbara Meier, z którą ślub 14 lutego 1994 roku w Kalifornii tuż po rozwodzie z Adams tego samego roku.
Jerry Garcia był uzależniony od heroiny, miał problemy z wagą i ze snem. Jego ciało znaleziono 9 sierpnia 1995 roku w jego pokoju w klinice rehabilitacyjnej. Zmarł w skutek ataku serca. Pogrzeb artysty odbył się 12 sierpnia, w wydarzeniu uczestniczyła rodzina, przyjaciele i członkowie Grateful Death.
W roku 1994 jego nazwisko znalazło się na liście Rock and Roll Hall of Fame, dziewięć lat później zajął trzynaste miejsce na liście „100 najlepszych gitarzystów wszechczasów” wg magazynu „Rolling Stone”