Po odejściu z RHCP artysta zaczął spożywać nadmierne ilości marihuany i heroiny. Wpadł w depresję, nie miał inspiracji i weny do tworzenia kolejnych utworów. Wówczas poświęcił się malarstwu i pisaniu nowel, a także scenariuszy filmowych. Wbrew pozorom John nieraz przyznawał się do swojego uzależnienia, twierdził, że w pełni świadomie korzystał z używek w czasie swojej depresji, ponieważ jedynie one pozwalały mu zobaczyć piękno otaczającego świata. Zażywając narkotyki nagrał swój debiutancki solowy album „Niandra Lades and Usually Just a T-Shirt”, który ujrzał światło dziennie 8 marca 1994 roku.
Uzależnienie wpłynęło na jego zdrowie – chudł w oczach, w pewnym momencie był bliski śmierci przez zakażenie krwi, a jego ciało pokryło się bliznami. Kolejne trzy lata po wydaniu albumu, muzyk spędził w swojej willi, która wkrótce uległa spaleniu w trakcie pożaru. Kolejny album „Smile from The Streets You Hold” ukazał się w roku 1997, a zarobione dzięki niemu pieniądze arysta planował wydać na używki. Szczególnie kontrowersyjny ukazał się utwór „Enter a Uh” o niezrozumiałym tekście i przerażającym, budzącym grozę krzyku artysty. Wszystko przeszyte jest kasłaniem Johna, co przypomina o jego pogarszającym się wówczas stanie zdrowia. Dwa lata później album został wycofany ze sprzedaży.
Na początku roku 1998 za namową Boba Forresta rozpoczął leczenie w Las Encinas w Pasadenie, gdzie zdiagnozowano u niego śmiertelną infekcję ust. Usunięto mu więc zęby i zastąpiono protezami, a także wszczepiono skórę ramion, by blizny nie były aż tak widoczne. Po opuszczeniu kliniki Frusciante zmienił dietę, zaczął ćwiczyć i ograniczył aktywność seksualną. Prowadząc tak odnowiony tryb życia bogaty w samodyscyplinę i brak narkotyków, Frusciante stwierdził, że stracił potrzebę korzystania z narkotyków, a nawet poczuł lepszym człowiekiem.
"Są ludzie którzy boją się stracenia towaru, lecz o wiele gorsze jest utracenie samego siebie”
Kiedy Dave Navarro opuścił „Papryczki”, Flea stwierdził, że jedynym sposobem na podtrzymanie popularności i istnienia zespołu jest poproszenie Johna o powrót. Podczas odwiedzin w domu Frusciante i namawiania go do ponownej współpracy, John wzruszył się i stwierdził, że to jedyne czego mu teraz potrzeba. Nagły powrót gitarzysty przywrócił dawny klimat RHCP, słyszalny na albumie „Californication”. Podczas trasy koncertowej promującej krążek, Frusciante pisał teksty do swojej trzeciej solowej płyty „To Record Only Water for Ten Days”, na którym muzyk odsunał się od rocka alternatywnego, skłaniając się ku muzyce elektronicznej i brzmieniu syntezatora.
W 2001 roku RHCP rozpoczęli pracę nad albumem „By The Way”. W tym okresie czasu stwierdził, że jego inspiracją będą od tej pory gitarzyści, którzy używają dobrych strun i grają dobre akordy. Wzorował się więc na Andy Partridge’u, Johnnym Marru i Johnym McGeoch’u. 9 lipca 2002 „By The Way” znalazła się na półkach sklepów muzycznych. Swój czwarty solowy album „Shadows collie With People”, John wydał w lutym dwa lata poźniej.
Już na początku 2005 roku RHCP rozpoczęli pracę nad „Stadium Arcadium”, która zdominowana została przez brzmienia gitary Frusciante’go. John połączył wówczas brzmienia funkowe z melodyjnymi, a utwory zaczynał od solówek. Skupił się również na riffach i niekonwencjonalnych efektach dźwiękowych. W tym czasie współpracował również z The Mars Volta.Po trasie koncertowej promującej „Stadium Arcadium” zespół zawiesił działalność z powodu stresu i zmęczenia od momentu wydania „Californication”. Wówczas Frusciante ostatecznie opuścił zespół, poświęcając się solowej karierze. Nagrał „The Empyrean”. Wydany w styczniu 2009 roku. Przy tworzeniu materiału współpracował z Flea, Joshem Klinghofferem i Johnym Marrem. John nieraz wspominał, że jest zadowolony z efektu.
W roku 2003 znalazł się na liście „100 najlepszych gitarzystów wszechczasów” wg magazynu „Rolling Stone”, plasując się na osiemnastym miejscu.