Rok później dołączył do pierwszej grupy 1984, gdzie pełnił rolę głównego gitarzysty, a następnie w Left Handel Marriage, z którą nagrał trzy utwory, w każdym z nich głos Briana jest jednak ledwo słyszalny. Kolejnie stworzył z Timem Staffelem i Frediem Mercurym zespół Smile. Wraz z odejściem Staffela, do grupy doszedł również John Deacon. Wówczas w 1971 roku grupa zmieniła nazwę na Queen. W 1973 nagrany został pierwszy album „Queen I” z utworem „Keep Yourself Alive”. Chorując na zapalenie wątroby Brian napisał w szpitalu „Now I’m Here”. Kolejne lata skupiły się na wielkiej popularności zespołu Queen.
W latach osiemdziesiątych Brian May nagrał solowy minialbum „Star Flet Project”, powstały w jeden dzień wraz z Edwardem Van Halenem, Alanem Gratzerem i Fredem Mandelem. Nigdy go jednak nie wydano.
Koniec tego dziesięciolecia i rozpoczęcie lat dziewięćdziesiątych to depresja Maya po rozwodzie z Chrissy Mullen (matką jego trójki dzieci) i śmierci Mercurego. Na rynku ukazała się pierwsza płyta Briana „Back to The Light”, a takżę „Another World” z Czym Powellem. Perkusista zmarł jednak przed rozpoczęciem wspólnej trasy koncertowej. W 1996 odebrał w Polsce Fryderyka wraz z Rogerem Taylorem za „Made in Heaven”. 30 września 1998 roku odbył się koncert artysty w klubie Stodoła w Warszawie.
Z początkiem nowej dekady Brian nagrał ścieżkę dźwiękową do filmu „Furia”. W 2000 roku pobrał się z Anitą Dobson. W roku 2002 otrzymał doktorat honoris causa uniwersytetu Hertfordshire, a trzy lata później został uhonorowany Orderem Imperium Brytyjskiego III klasy przez królową Elżbietę II. W roku 2007 obronił pracę doktorską w Imperial College London, od tej pory jest doktorem astronomii. Zajmuje trzydzieste dziewiąte miejsce na liście „100 najlepszych gitarzystów wszechczasów wg magazynu Rolling Stone”.